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PEPTIDI: LA NUOVA FRONTIERA DELL’ANTIAGING

PEPTIDI: LA NUOVA FRONTIERA DELL’ANTIAGING
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L’invecchiamento è un processo fisiologico connesso irrimediabilmente con il deperimento sistemico del corpo.

Il declino del sistema nervoso (perdita dei neuroni), endocrino (iposecrezione di ormoni steroidei, somatotropo, melatonina e tiroidei) e immunitario (involuzione del timo) concorrono all’inevitabile riduzione della qualità della vita, man mano che gli anni passano.

Diversi studi dimostrano come focalizzarsi sul rallentamento del declino immunitario (immunaging) e neuroendocrino sia un metodo efficace al fine di prevenire nel modo più efficace possibile il rapido decadimento sistemico causato dall’invecchiamento (1).

Il corpo umano è un sistema finemente interconnesso e anche la disfunzione di un solo organo è responsabile della alterazione funzionale di altri distretti. È così che uno scompenso cardiaco porta ad alterazioni della pressione arteriosa con conseguente carenza di ossigeno (ipossia) nei pressi del rene che a sua volta incapace di eliminare l’ammoniaca accumulata genera uno stato patologico che colpisce il sistema nervoso centrale. Ne è un esempio l’encefalopatia uremica (2).

L’atrofia d’organo porta ad una perdita di funzione che sfocia nello sviluppo della malattia e conseguente accorciamento e diminuzione della durata e qualità della vita rispettivamente.

Con “anti-aging “si intendono tutte le pratiche finalizzate al miglioramento della qualità della vita con conseguente riduzione del declino a cui il nostro corpo è inevitabilmente destinato a subire.

La corretta e personalizzata alimentazione, l’esercizio fisico (anaerobico o aerobico), la meditazione (yoga, thai ci, mindfullness), la supplementazione (antiossidanti, amminoacidi, multivitaminici) e la terapia ormonale sostitutiva (ormoni tiroidei, testosterone, dhea, ormone della crescita, estrogeni, progesterone, cortisolo bioidentico e melatonina) sono tutte pratiche con un’importante azione antiaging (3, 4).

La senescenza cellulare è uno stato in cui le cellule staminali diventano incapaci di proliferare.

Una cellula che non prolifera è incapace di dare all’organo in cui si trova la funzionalità necessaria all’adempimento di tutte le sue funzioni. Un tessuto ricco di cellule senescenti è un tessuto che non riesce a rigenerarsi.

Nel processo di invecchiamento si riscontra un massiccio aumento di cellule dal profilo senescente che contribuiscono al decadimento funzionale dei processi organici (5,6).

A fianco o al posto della terapia sostitutiva ormonale ai fini di ritardare la senescenza una nuova frontiera, che sta già dimostrando promettenti risultati, è quella dell’utilizzo dei peptidi tessuto specifici, biologicamente attivi.

Negli USA la terapia coi peptidi è già diffusa e sta in parte soppiantando la terapia sostitutiva ormonale, o comunque affiancandola, nelle cliniche antiaging. Il successo di questo approccio è che, al contrario delle terapie ormonali sostitutive, che nella maggior parte dei casi sopprimono la produzione endogena, i peptidi stimolano la produzione endogena senza portare quindi mai a valori eccessivamente sovrafisiologici.

Vediamo ora di trattare alcuni di questi tra i più utilizzati

INSULIN GROW FACTOR – 1 (IGF-1)

L’IGF-1 è un fattore di crescita coinvolto nella rigenerazione tissutale (muscolare, epatica, ossea, cerebrale).

Questo fattore di crescita è secreto sulla base del trauma subito in quantità più o meno ingenti da fibroblasti, miociti, cellule immunitarie, neuroni, cardiomiociti o epatociti successivamente ad un danno d’organo.

 L’IGF-1 tende a essere ipoespresso con l’avanzare dell’età e con esso cala anche la capacità rigenerativa individuale.

Durante l’invecchiamento i pathway biochimici inerenti all’azione dell’IGF-1 dopo il legame con il suo recettore sono particolarmente alterati nel muscolo scheletrico, il quale presenta: declino della sintesi proteica, aumento di tessuto connettivo e trigliceridi, suscettibilità all’atrofia e aumento dell’apoptosi.

Viceversa, l’iperespressione o comunque l’aumento dei livelli di IGF-1 costituisce un’azione protettiva nei confronti della sarcopenia.

Immunodeficienza, stress ossidativo, fibrosi, adiposità viscerale, insufficienza cardiaca e neurodegenerazione sono altre condizioni inversamente correlate ai livelli di IGF-1 sierici. (10,13, 14).

Il DES-IGF1 è un analogo dell’IGF-1 con l’assenza degli ultimi 3 amminoacidi nella coda N terminale, questa modificazione lo rende capace sia di una maggiore affinità con il suo recettore sia di una maggiore emivita in quanto resiste al legame con le IGF-binding protein, le proteine responsabili della limitazione della sua biodisponibilità intracellulare.

MECCANO GROW FACTOR CON GLYCOL POLIETILENI (MGF)

L’MGF è un fattore di crescita prodotto dalle cellule muscolari e epatiche successivamente a stress meccanico o stimolazione con ormone della crescita (GH).

A differenza dell’IGF-1 (insulin-like grow factor 1) l’MGF è prodotto esclusivamente dal muscolo scheletrico e ha come ruolo principale sia l’attivazione delle cellule satellite, ovvero le cellule quiescenti situate nel connettivo che avvolge le singole fibre muscolari (endomisio), che la proliferazione dei mioblasti derivati dall’attivazione delle stesse (9).

L’MGF risulta un ormone essenziale per l’iniziazione del processo di rigenerazione miocitaria specialmente dopo un esercizio intenso o un danno muscolare accidentale.

Nel processo di invecchiamento dove i livelli di ormoni somatotropi (GH, MGF, IGF) tendono a calare vertiginosamente si è riscontrato che una supplementazione di GH dopo uno stimolo allenante aumenti preferenzialmente i livelli di MGF rispetto ai livelli degli altri ormoni implicati nel processo di rigenerazione muscolare (12).

Specialmente nelle condizioni di danno muscolare, l’utilizzo di MGF associato a dosi bilanciate di IGF-1 risulta sensato per velocizzare la rigenerazione di tessuti precedentemente stressati da allenamenti intensi.

Inoltre, il calo della sintesi di questi fattori di crescita lascia spazio a condizioni infiammatorie che portano via via ad un tessuto muscolare la cui inefficienza è dovuta dalla presenza di abbondante connettivo direttamente correlato a insulinoresistenza, infiammazione e invecchiamento (9,10).

Prevenzione dell’invecchiamento miocardico e neuroprotezione sono altri contesti dove l’MGF può essere utilizzato a scopo preventivo (13).

GHRP-6

Grow hormone releasing peptide – 6 (GHRP6) è uno stimolante della secrezione di GH descritto per la prima volta nel 1984 da Bowers et al.

Rispetto agli altri GHRP (MK-677 e GHRP2) il GHRP6 è stato il primo farmaco efficace a innalzare i livelli di GH attraverso la stimolazione dei recettori della grelina (GHSR1a), un ormone oressizzante prodotto dallo stomaco in condizioni di digiuno.

L’utilizzo di GHRP è consigliato in quelle condizioni dove è ricercata una stimolazione dell’appetito, rigenerazione muscolare, prevenzione dell’immuno e neurosenescenza.

Sia la Grelina che il GH sono peptidi molto importanti per mantenere il benessere immunitario in quanto le cellule immunitarie producono loro stesse GH al fine di differenziarsi, proliferare, sintetizzare gli anticorpi, sintetizzare complessi maggiori di istocompatibilità, anche a livello nervoso (14) attraverso  l’aumento della proliferazione della microglia, che funge da pool endogeno di molecole neurotrofiche come IGF-1, e favorendo l’autofagia e la conseguente minore neuroinfiammazione.

GHRP-2 (PRALMORELINA, KP-102)

Grow hormone releasing peptide – 2 (GHRP2) è uno stimolante della secrezione di GH svelato per la prima volta nel 1993 dal dottor Cyril Y Bowers.

Rispetto al GHRP6 il GHRP2 comporta una maggiore stimolazione della secrezione di GH e una minore sensazione di appetito. In circostanze dove la terapia anti-aging punti al miglioramento del BMI (body mass index- indice di massa corporea) e sulla normalizzazione dei fisiologici livelli di GH, il GHRP-2 risulta una scelta migliore rispetto al suo predecessore GHRP-6.

Come il GHRP-6, il GHRP-2 appartiene a una classe di farmaci che mimano le funzioni della grelina, un peptide endogeno prodotto dallo stomaco nei periodi di digiuno.

Oltre ai riconosciuti effetti sulla composizione corporea e sulla fame, gli agonisti della grelina come i GHRP sono tutt’ora in fase di sperimentazione per il loro potenziali effetti positivi sul sonno, sulla modulazione dell’infiammazione sistemica e cerebrale e sul miglioramento della sensibilità insulinica nel lungo termine  (15).

Dopo una serie di trial clinici il GHRP-2 è stato provato nel 2005 in Giappone come farmaco per curare gli stati da deficienza di ormone della crescita e solo successivamente nel 2012 iniziò ad essere utilizzato anche in USA attraverso la Sella Pharmaceuticals dove tutt’ora è ancora utilizzato da cliniche specializzate su terapie ormonali sostitutive e anti-aging.

FRAGMENT – 176-191

Il Fragment è un frammento dell’ormone della crescita umano (hGH), i numeri 176-191 indicano che il peptide contiene esclusivamente gli ultimi 16 amminoacidi carbossiterminali della molecola di GH.

Sebbene derivi direttamente dal GH, gli effetti del Fragment sono esclusivamente lipolitici e possono essere utilizzati a scopo anti-aging in quanto con l’andare avanti dell’età il progressivo rallentamento metabolico, catabolismo muscolare e lo stato di low grade inflamation impediscono al corpo di utilizzare al megliio come substrato energetico le riserve di grasso presenti nel tessuto adiposo.

Il meccanismo alla base dell’azione lipolitica di questo composto è dato dall’attivazione della PKC con conseguente fosforilazione e attivazione della HSL (lipasi ormono-sensibile) un enzima responsabile della liberazione dei trigliceridi dal tessuto adiposo.

Inoltre, è stato visto che il Fragment, attraverso l’inibizione dell’Acetyl coa carbossilasi, evita l’instaurarsi della lipogenesi. ovvero la formazione di nuovo tessuto adiposo.

Durante il suo utilizzo si consiglia l’abbinamento di un epatoprotettore al fine di limitare lo stress ossidativo derivante dalla liberazione di sostanze tossiche precedentemente contenute nel tessuto adiposo del paziente.

L’attività fisica dovrà sempre essere eseguita al fine di migliorare l’ossidazione degli acidi grassi liberati. (16)

PT-141 (BREMELANOTIDE) E MELANOTAN II

Il Melanotan II  o Peptide melanotanico, è una variante sintetica di un ormone peptidico naturale, l’ormone stimolante alfa-melanocita o MSH che è responsabile della melanogenesi (un processo che causa la pigmentazione della pelle) nel corpo.

L’ormone peptidico sintetico prodotto e iniettabile è comunemente usato per migliorare la resistenza sessuale (17) e per scurire il pigmento della pelle con effetto protettivo nei confronti delle scottature da esposizione solare.

Il Melanotan II è stato inizialmente sviluppato negli 1990 presso l’Università dell’Arizona. Guidato da un noto dermatologo Norman Levine.

Durante i test, una delle persone che aveva assunto il farmaco riferì a Levine che stava vivendo erezioni spontanee come conseguenza di esso.

La Bremelanotide (che deriva dal Melanotan II) è più potente come induttore dell’eccitazione sessuale ed è un agonista non specifico dei recettori delle melanocortine.

Questi recettori si possono trovare in 5 isoforme diverse con funzione strettamente dipendente dalla loro ubicazione. La Bremelanotide agisce sui recettori MT3 e MT4 che agiscono principalmente su appetito (modulazione del neuropeptide Y), libido (attraverso l’aumento di ossitocina), ansia (attraverso l’aumento del BDNF (brain derived grow factor), un fattore di crescita importante per la neurogenesi) (18).

Il dosaggio deve essere sempre modulato sulla base degli effetti collaterali quali emicrania e nausea che potrebbero presentarsi a causa degli effetti di queste sostanze sulla modulazione della pressione arteriosa.

Gli effetti dei derivati delle melanocortine non si limitano a libido, modulazione dell’ansia e appetito ma hanno un ruolo immunomodulante che può essere utile sia in caso di immunodeficienza che in caso di patologie autoimmuni a carico della cute (vitiligine, psoriasi).

TIMOSINA ALFA 1

La Timosina alfa 1 (Ta1) è una sostanza naturale prodotta dalla ghiandola timica e nota già da molti anni.

Si tratta di un peptide, cioè una proteina molto corta formata da 28 amminoacidi, che si può produrre anche per sintesi.

La sua funzione è antinfiammatoria nonché quella di regolare alcuni processi immunitari.

Come immunomodulatore è da tempo usata nelle infezioni virali, nelle immunodeficienze, in alcuni tumori e nell’AIDS.

In Italia l’indicazione raccomandata dal Ministero della Salute è solo come coadiuvante della vaccinazione antinfluenzale nei soggetti immunocompromessi.

Le timosine (19) sono sostanze biologicamente attive e fisiologicamente presenti nell’organismo umano, in grado di svolgere una funzione di regolazione di molti processi biologici essenziali, per il buon funzionamento del sistema immunitario e dei processi di rigenerazione dei tessuti danneggiati da eventi ischemici come l’infarto del miocardio e le ulcere da insufficienza vascolare ma anche da traumi e infortuni (Timosina Beta 4).

Gli effetti clinici benefici della Timosina alfa 1 derivano dall’attivazione del recettore TLR 9 nelle cellule dendritiche e di altre cellule del sistema immunitario come i macrofagi e le cellule Natural Killer con effetti di inibizione della replicazione virale.

La Timosina alfa 1 è stata utilizzata clinicamente in studi pilota per il trattamento della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e di altre infezioni polmonari tra cui la sindrome da distress respiratorio acuto e il disturbo polmonare ostruttivo cronico.

È importante sottolineare che la Timosina alfa 1 porta anche a un aumento dei linfociti T reg che producono la citochina antinfiammatoria interleuchina 10, innescando un feedback inibitorio della produzione di citochine infiammatorie, esercitando così un potente effetto antinfiammatorio e attenuando la risposta immunitaria e prevenendo la tempesta citochinica.

Attualmente la Timosina alfa 1 è approvata in più di 37 Paesi per il trattamento dell’epatite B e C e come immunostimolante in numerose altre patologie.

Nell’ottica di una possibile non positiva risposta ad un eventuale vaccino per il SARS-COV-2, soprattutto negli anziani che presentano una risposta compromessa, rispetto ai giovani, a causa del graduale declino della funzione del Timo, la Timosina Alfa 1 potrebbe essere presa in considerazione.

La prof. Luigina Romani, presso il dipartimento di Medicina Sperimentale dell’Università di Perugia, ha lavorato sulla Timosina alfa 1 nel 2006, con studio preclinico, dimostrando che la sostanza poteva influire beneficamente sull’infiammazione polmonare cronica indotta da agenti infettivi.

Altri peptidi degni di menzione sono e che verranno trattati in un prossimo articolo sono: TB 500 o Timosina beta 4; BPC- 157; MOTS-c; Kisspeptin-10; GHK-Cu; Epitalon; CJC-1295 e molti altri ancora.

Bibliografia

  1. Khavinson et al. Peptide Bioregulation of aging, results and prospects Biogerontology volume11, pages139–149(2010)
  2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253815325850
  3. https://europepmc.org/article/med/17767030
  4. Amanda Rosenthal, Ronald Moy. The role of bioidentical hormone replacement therapy in anti-aging Medicine: a review of the literature (2020)
  5. Peter L.J. de Keizer. The Fountain of Youth by Targeting Senescent Cells?
  6. Rafik Salama, Mahito Sadaie, Matthew Hoare, and Masashi Narita – Cellular senescence and its effector programs GENES & DEVELOPMENT 28:99–114 Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press
  7. Laura Forcina, Carmen Miano, Bianca Maria Scicchitano, Antonio Musarò
  8. Review Signals from the Niche: Insights into the Role of IGF-1 and IL-6 in Modulating Skeletal Muscle Fibrosis (2019
  9. Junilla RK, List EO, Berryman DE,et al. The GH/IGF-1 axis in aging and longevity. Nat Rev Endocrinol. 2013
  10. Minireview: Mechano-Growth Factor: A Putative Product of IGF-I Gene Expression Involved in Tissue Repair and Regeneration Ronald W. Matheny Endocrinology 151: 865–875, 2010
  11. Goldspink G, et al. Gene expression in skeletal muscle in response to mechanical signs. Am J Physiol1992; 262: R326–63
  12. Laura Forcina, Carmen Miano, Bianca Maria Scicchitano, Antonio Musarò
  13. Review Signals from the Niche: Insights into the Role of IGF-1 and IL-6 in Modulating Skeletal Muscle Fibrosis (2019)
  14. Lalancette-Hebert M, Gowing G, Simard A, Weng YC, Kriz J. Selective ablation of proliferating microglia cells exacerbates ischemic injury in the brain. J Neurosci 2007;27: 2596-2605
  15. Jeon, S. G., Hong, S. B., Nam, Y., Tae, J., Yoo, A., Ji Song, E., Moon, M. (2019). Ghrelin in Alzheimer’s disease: pathologic roles and therapeutic implications. Ageing Research Reviews,
  16. Johannes D. Veldhuis (2009) Determinants of GH-releasing hormone and GH-releasing peptide synergy in men Am J Physiol Endocrinol Metab 296: E1085–E1092
  17. Tomas, A. Lemmey Superior potency of infused IGF-I analogues which bind poorly to IGF-binding proteins is maintained when administered by injection. DOI:10.1677/joe.0.1500077 (1996)
  18. Mac E Hadley 1, Discovery that a melanocortin regulates sexual functions in male and female humans -Peptides – 2005 Oct;26(10):1687-9. doi: 10.1016/j
  19. H Wessells. Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: human studies with Melanotan II – International Journal of Impotence Research (2000)
  20. Li, Juan Jenny et al. “Thymosin alpha 1: Biological activities, applications and genetic engineering production.” Peptides 31 (2010): 2151-2158.