La N-acetilcisteina (NAC) è un antiossidante noto da tempo principalmente utilizzato in medicina come efficace antidoto in caso di overdose da paracetamolo (principio attivo della ben nota Tachipirina).
Il suo utilizzo off-label (ossia non secondo le indicazioni del bugiardino) in varie patologie, come malattie respiratorie croniche, malattie cardiache, cancro, infezione da virus dell’immunodeficienza umana e influenza stagionale, ha mostrato risultati promettenti, così come recenti studi clinici volti a testare i potenziali benefici della N-acetilcisteina in pazienti affetti da COVID-19.
La N-acetilcisteina è un precursore del glutatione derivato dalla L-cisteina, e il glutatione (GSH) è un potentissimo antiossidante, dall’azione sia diretta che indiretta, sicuramente uno dei più importanti tra quelli che l’organismo è in grado di produrre.
La NAC è stata proposta come potenziale profilattico o adiuvante per la terapia della malattia COVID-19, un’alternativa economica per casi sia lievi che gravi.
La NAC viene utilizzata usualmente nella prevenzione e nel trattamento di supporto in condizioni con produzione di muco denso e spesso, come polmonite, bronchite cronica, fibrosi cistica e complicanze polmonari post-operatorie.
Presenta dei gruppi sulfidrilici non legati che rompono i legami disolfuro della matrice glicoproteica all’interno del muco, dissolvendolo e rendendo, di fatto, la NAC un potente mucolitico.
La NAC non solo è responsabile della gestione dello stato redox ( equilibrio ossido-riduttivo), reintegrando le riserve di tiolo, ma è anche un precursore della cisteina, il che lo rende un antiossidante durevole.
Dicevamo che la N-acetilcisteina è stata recentemente suggerita come terapia aggiuntiva alla cura standard per l’infezione da SARS-CoV-2 considerando il favorevole rapporto rischio/beneficio e i suoi effetti sulla sintesi del glutatione, sul miglioramento della funzione immunitaria e sulla modulazione della risposta infiammatoria.
Esplica i suoi effetti terapeutici attraverso due attività principali:
- azione mucolitica conferita dal gruppo sulfidrilico libero che riduce i legami disolfuro nella matrice delle glicoproteine mucose reticolate, diminuendo così la viscosità del muco;
- azione antiossidante attribuibile ad un’interazione diretta con i radicali liberi, un effetto indiretto come precursore della cisteina necessaria per la biosintesi del glutatione, e un reintegro dei pool tiolici che è fondamentale per la regolazione e il controllo dell’ossidoriduzione (redox).
Alla luce di queste proprietà, si ipotizza che la NAC svolga un ruolo nel trattamento dell’infezione da COVID-19 mediante i seguenti meccanismi d’azione:
1 – Nel virus SARS-COV2 le proteine dell’involucro (E) e della punta (Spike) hanno un motivo strutturale a tripla cisteina situato direttamente dopo il dominio transmembrana della proteina E, e un motivo simile situato nel terminale carbossilico della proteina Spike.
La posizione, l’orientamento e la composizione di questi due motivi possono servire come centro per il legame strutturale tra le proteine E e S che è mediato dalla formazione di legami disolfuro tra i corrispondenti residui di cisteina.
Studi precedenti hanno indicato che l’ingresso della glicoproteina virale è influenzato dall’equilibrio tiolo-disolfuro all’interno della superficie virale e della superficie cellulare dell’ospite.
Qualsiasi perturbazione nell’equilibrio di interscambio tiolo-disolfuro dissuaderebbe l’ingresso del virus nelle cellule ospiti.
La scissione dei ponti disolfuro da parte della N-acetilcisteina distrugge i componenti strutturali delle proteine interagenti, compromettendo così l’affinità di legame del recettore e l’agente infettivo.
2 – La N-acetilcisteina è un riduttore chimico dei legami disolfuro, attraverso i suoi gruppi sulfidrilici liberi può interagire con i ponti disolfuro extracellulari del recettore dell’angiotensina II, che rappresenta la via di ingresso per il virus, alterare la sua struttura terziaria e inibire il legame dell’angiotensina II ai suoi recettori di superficie (recettori ACE2) con successiva attenuazione della trasduzione del segnale e dell’azione cellulare.
I recettori ACE2 possiedono due serie di ponti disolfuro.
La N-acetilcisteina può ridurre i legami disolfuro in modo dose-dipendente, diminuendo l’angiotensina II e aumentando l’angiotensina 1-7 (un peptide biologicamente attivo che esercita molte azioni opposte all’angiotensina II), proteggendo così dall’infiammazione polmonare e dalla fibrosi.
3 – Il gruppo sulfidrilico della NAC inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina, riducendo la produzione di angiotensina II.
Dopo l’infezione, l’ingresso virale inizia con l’attaccamento della proteina spike (S) espressa sull’involucro virale all’enzima di conversione dell’angiotensina sulla superficie degli alveoli polmonari.
Quindi, la N-acetilcisteina può impedire l’ingresso del virus limitando l’interazione dell’enzima di conversione dell’angiotensina della proteina virale e l’internalizzazione del complesso recettore-ligando.
Inoltre, protegge dallo stress ossidativo e previene la glicosilazione cioè la denaturazione di quelle proteine che possono conferire protezione contro la sindrome da malattie respiratorie e l’insufficienza polmonare.
4 – L’effetto antiossidante della N-acetilcisteina migliora lo stress ossidativo e la risposta infiammatoria nel COVID-19.
Amplifica le funzioni di segnalazione della proteina recettore toll-like 7 e della proteina di segnalazione antivirale mitocondriale per aumentare la produzione di interferone di tipo L’interferone di tipo I funziona per indurre l’espressione di vari geni stimolati dall’interferone che esercitano attività antivirali sulle cellule ospiti.
5 – Il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) e i suoi ligandi hanno un ruolo cruciale nella patogenesi della polmonite da COVID-19, della sindrome da distress respiratorio acuto e dell’infiammazione polmonare.
I livelli circolanti di RAGE solubile (sRAGE, un recettore esca) sono positivamente associati alla gravità della sindrome da distress respiratorio acuto e al rischio di mortalità, mentre la riduzione dei livelli circolanti di caduta di sRAGE determina la risoluzione della malattia.
I prodotti finali della glicazione possono ulteriormente attivare le cellule infiammatorie legandosi a RAGE.
La N-acetilcisteina induce la sintesi endogena di glutatione e idrogeno solforato, attenuando così ulteriori eventi di glicosilazione nella SARS-CoV-2 e inibendo l’infettività del virus e le patologie associate.
6 – La NAC ha varie azioni antinfiammatorie, compreso l’effetto inibitorio sulle citochine infiammatorie come CXCL8, CXCL10, CCL5, nonché sull’interleuchina-6 (IL- 6), responsabile della stimolazione delle risposte di fase acuta e delle reazioni immunitarie.
Regola anche le chinasi proinfiammatorie, come il fattore nucleare kappa B (NF-kB) e p38 inibendolo attraverso l’attivazione del GSH e l’effetto antiossidante diretto del suo gruppo tiolico libero.
NF-kB è un fattore di trascrizione redox-sensibile che attiva l’espressione di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-1, IL-6 e fattore di necrosi tumorale-alfa ( responsabili della “tempesta citochinica”), nonché geni associati all’apoptosi (autodistruzione cellulare), come p53, ed è attivato da un aumento dei livelli di ROS.
7 – Il ruolo della NAC nelle infezioni virali è di tipo inibitorio.
Il meccanismo alla base di questi risultati è principalmente spiegato dall’effetto della NAC sulle specie reattive dell’ossigeno (ROS).
I ROS sono prodotti tramite molteplici vie durante le infezioni virali, comprese le reazioni mitocondriali, la degradazione di lipidi e proteine e, soprattutto, le reazioni di burst respiratorio nei fagociti.
Diversi virus come HIV-1, virus respiratorio sinciziale, H5N1 hanno dimostrato di aumentare lo stress ossidativo nell’ospite disregolando le vie dello stress ossidativo e causando un’escalation della sintesi dei ROS.
I ROS causano anche danni significativi e lisi delle cellule ospiti.
La NAC elimina i ROS direttamente attraverso l’interazione diretta con proteine bersaglio contenenti un residuo di cisteina o un gruppo tiolico e indirettamente aumentando la sintesi di GSH (glutatione).
La NAC protegge anche le cellule dall’apoptosi ( autodistruzione cellulare).
8 – È stato anche segnalato che la NAC promuove la proliferazione dei linfociti, che è inversamente influenzata dallo stress ossidativo e dai bassi livelli di GSH.
L’esaurimento dei linfociti T, che si verifica comunemente nelle infezioni virali croniche, è considerato causato da citochine infiammatorie, TNF-alfa, IL-6, IL-10.
L’effetto antiossidante della NAC aiuta a migliorare l’equilibrio redox, che aiuta a proteggere e promuovere la proliferazione dei linfociti.
9 – Un altro meccanismo del suo effetto antinfiammatorio è l’inibizione dell’inflammasoma.
L’inflammasoma NLRP3 è un noto innesco della scissione e dell’attivazione della caspasi-1, che porta alla maturazione e alla secrezione delle citochine infiammatorie interleuchina-1β e interleuchina-18 (IL-18).
L’iperattivazione di questo inflammasoma è fondamentale nella patogenesi della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 dove ci sono prove di un aumento dell’attività dell’inflammasoma NLRP3.
10 – La NAC è in grado di aumentare il glutatione a livello polmonare e ridurre la produzione di ROS causata da fumo e inquinanti.
L’inquinamento atmosferico e il fumo aumentano l’espressione dei recettori ACE2 nei tessuti dei polmoni favorendo l’ingresso del virus nelle cellule.
Le persone che vivevano negli USA in aree a maggior inquinamento atmosferico e che hanno contratto la malattia COVID-19 hanno avuto una percentuale di mortalità superiore a quelle che vivevano in aree meno inquinate (secondo uno studio dell’Harvard T.H Chan School of Public Health-maggio 2020), ma lo stesso è avvenuto in Italia considerando l’area bergamasca una delle più inquinate per l’alto tasso di industrializzazione.
Ricerche hanno dimostrato che l’N-acetilcisteina, ad un dosaggio di 1.200 mg/die, è più efficace della somministrazione orale di glutatione per alzare i livelli di glutatione nei polmoni, nel fegato e in altri tessuti.
Le persone che vivono in aree inquinate, o che fanno attività fisica all’aperto vicino a strade trafficate, potrebbero avere benefici dall’assunzione di N-acetilcisteina insieme alla vitamina C che agisce da agente riducente impedendo l’ossidazione della NAC e migliorandone la stabilità e la funzionalità.
In una revisione scientifica del 2020, la Clevelan Clinic ha pubblicato un articolo su PUB MED intitolato: ”Qual è il ruolo dell’integrazione con acido ascorbico, zinco, vitamina D o N- acetilcisteina per la prevenzione o il trattamento di COVID-19?” dove gli autori suggeriscono che, sulla base delle recenti conoscenze scientifiche, tali sostanze, a causa del loro potenziale di influenzare la risposta immunitaria, presentano la plausibilità biologica per essere utilizzate nella prevenzione e nella cura del COVID-19.
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