E’ ormai evidente che l’infezione covid-19 è più pericolosa per l’uomo che per la donna.
le ipotesi in merito sono varie ma non ancora confermate. Vediamo quali possono essere le possibili cause fisiopatologiche sottese a questa differenza.
L’IPOTESI ORMONALE
Recentemente l’Istituto Superiore della Sanità ha diffuso le percentuali di mortalità causata da Sars-Cov-2 divise tra uomini e donne, sottolineando che in media nei primi si attesta sul 7,2%, nelle seconde si aggira intorno al 4,1%.
Rapporto che sale se si prendono in considerazione i pazienti più anziani, tra i 70 e i 79 anni, per cui la letalità maschile sfiora l’8% contro il 2% di quella femminile.
Nella città di New York si è arrivati a una disparità per cui i decessi maschili sono il 68 per cento e quelli femminili il 32 per cento.
Perché il Sars-Cov-2 colpisce più gli uomini che le donne?
La risposta potrebbe risiedere nella differenza ormonale tra i due sessi e che gli estrogeni esercitino una sorta di effetto protettivo.
La risposta sembra essere verosimile, secondo quanto emerge da un’inchiesta del New York Times che ha messo insieme alcuni studi scientifici sul tema.
La ragione ha probabilmente a che fare con una migliore risposta del sistema immunitario femminile ai virus riguardante la produzione degli ormoni estrogeni.
La ricerca del New York Times cita studi sperimentali nei quali era stata bloccata la produzione di estrogeni alle donne, togliendo le ovaie.
In quei casi, le difese immunitarie si abbassavano.
E’ senz’altro una ipotesi interessante e meritevole di approfondimento, in realtà però ci sono alcuni punti deboli in questa ipotesi come per esempio che nei più anziani, quando la differenza ormonale è meno netta le donne sono comunque a meno rischio rispetto agli uomini e che dopo la menopausa, calando il livello degli estrogeni, le donne dovrebbero essere più a rischio cosa che sembra non succeda.
Inoltre la maggiore predisposizione all’insorgenza di malattie autoimmuni nelle donne (78%) sembra essere legata al fatto che gli estrogeni sono in grado di ridurre il CD8, diminuendo di conseguenza la capacità del sistema immunitario di combattere l’infezione in maniera acuta, tanto è vero che nelle donne c’è una maggiore predisposizione a sviluppare una risposta di tipo adattattivo che appunto può sfociare più facilmente in malattie autoimmuni che rappresentano di fatto una iper-risposta del sistema immunitario adattativo.
L’uomo invece risponde alle infezioni basandosi di più sulla risposta immunitaria di tipo innato che utilizza l’attivazione dell’inflammasoma come arma contro l’agente patogeno e che può più facilmente sfociare nella tempesta citochinica responsabile degli esiti fatali.
Basse concentrazioni di estrogeni in realtà aumentano il numero di linfociti CD8, importanti nell’attivazione della risposta immunitaria TH1 nelle infiammazioni e nelle difese virali tramite l’azione citotossica del linfociti T.
MODULAZIONE VIRALE ED ESTROGENICA: ERBE E NUTRACEUTICI
Diversi studi hanno riportato gli effetti e le diverse associazioni tra certi virus e il metabolismo degli estrogeni.
I processi immunologici e infiammatori, come quello della ciclossigenasi, possono effettivamente sovraregolare l’enzima aromatasi, la quale converte gli androgeni in estrogeni e più in particolare il testosterone in estradiolo.
E’ stato dimostrato che il Virus Epstein Barr è capace di aumentare i livelli di aromatasi, favorendo l’aumento del numero di estrogeni circolanti.
Studi effettuati su topi hanno scoperto che l’Herpes Simplex 1 (HSV1) è in grado di essere riattivato con la somministrazione di estradiolo.
Il composto nutraceutico DIM (di-indolo-metano) non solo riduce i metaboliti degli estrogeni nelle cellule in proliferazione, ma risulta essere anche anti-virale.
Il DIM ha dato prova di stimolare la produzione di IFN-γ, una citochina anti-virale. Lo stesso studio ha dimostrato la capacità del DIM nell’accelerare la eliminazione del reovirus dall’intestino modulando l’IgA della mucosa.
Anche il melone amaro (Momordica Charantia), pianta anti-diabetica, influenza il metabolismo estrogenico.
Nei ratti, il melone amaro ha dimostrato di ridurre notevolmente i livelli di estrogeni.
Un altro studio ha identificato 4 specifici componenti del melone amaro in grado di antagonizzare l’azione dell’estradiolo competendo a livello dei suoi recettori.
Il melone amaro possiede inoltre effetti anti-virali nei confronti dell’influenza A, così come nell’HIV. La relazione tra virus e metabolismo degli estrogeni è stata ampiamente verificata e quindi da questi dati emergerebbe che in realtà gli estrogeni avrebbero un effetto favorente la replicazione virale nonostante ciò venga compensato da un loro effetto di potenziamento del sistema immunitario.
Ma è forse possibile che i nutraceutici precedentemente nominati e le medicine a base di erbe possano essere efficacemente utilizzati per attenuare simultaneamente sia gli effetti virali sia quelli estrogenici?
Chiaramente è necessaria più ricerca.
IL GRASSO CHE UCCIDE
A questo punto direi che l’ipotesi ormonale, senz’altro interessante e meritevole di approfondimento, però dovrebbe essere accompagnata da altre ipotesi o comunque dalla ricerca di altre concause.
Basandoci su una casistica piuttosto ampia, tendenzialmente i pazienti si presentano con Body Mass Index piuttosto elevato, da 26 kg/m2 in su, quindi come minimo in sovrappeso ma molti anche francamente obesi.
La casistica Covid-19 rappresenta un modello molto caratteristica nel senso che i pazienti immediatamente dopo il ricovero presentano spesso una reazione infiammatoria molto severa che è quella che poi influisce sulle complicanze e la prognosi.
Lo stato nutrizionale di partenza e la composizione corporea sono molto importanti perché, da alcune evidenze preliminari in molti studi, emerge come il sovrappeso e la presenza di caratteristiche tipiche della sindrome metabolica quali ipertensione, diabete, dislipidemia, resistenza insulinica sembrino costituire un fattore predittivo dello sviluppo di complicanze più severe, in particolare di insufficienza respiratoria grave e rischio tromboenbolico.
Inoltre una grandissima percentuale di pazienti ricoverati in ospedale per Covid-19 presenta valori estremamente bassi di vitamina D, mediamente sotto i 10 ng/ml, in parte ascrivibili a stagionalità, scarsa assunzione alimentare o scarsa esposizione solare, forse anche effetto della malattia, ma probabilmente anche dovuti al sequestro della Vitamina D a livello del tessuto adiposo.
Conosciamo bene il ruolo della Vitamina D che, oltre ai suoi effetti antinfiammatori e immunomodulatori, riveste un ruolo chiave nella regolazione della glicemia.
Per esempio, in diabetici con livelli di vitamina D inferiori a 20ng/ml, si è visto che con una integrazione di 1000 U.I al giorno di vitamina D, si sono ottenuti miglioramenti nella funzione endoteliale e nella glicazione.
La glicazione causa la formazione degli AGEs che, nella parete vascolare, legandosi al collagene, alterano la struttura della matrice extracellulare e legandosi alle lipoproteine plasmatiche innescano reazioni ossidative.
L’interazione degli AGEs con le cellule endoteliali produce un aumento della permeabilità vascolare, dell’attività procoagulante, generazione di stress ossidativo e induzione di molecole d’adesione leucocitaria.
L’interazione con i macrofagi induce la secrezione di citochine e fattori di crescita che coinvolgono alterazioni della parete vasale che danno inizio ad un processo di tipo infiammatorio provocando una sorta di endotelite.
L’infiammazione indotta dal virus e probabilmente un’azione non ancora compresa, ma legata alla presenza del Sars-Cov-2, portano a uno squilibrio nella regolazione dei sistemi di fibrinolisi e fibrinosintesi, che nel soggetto normale operano in equilibrio.
A questa alterazione si aggiunge anche l’azione diretta del virus sull’endotelio delle arterie e il risultato finale del processo è un eccesso di coagulazione che si ripercuote in un incremento del rischio di formazione di trombosi arteriose e di tromboembolie venose.
Sul piano clinico questo si può tradurre nel maggior rischio di comparsa di infarti del miocardio, anche in soggetti più giovani, e di embolie polmonari.
E’ opportuno ribadire come una pregressa alimentazione scorretta, ma anche in contemporaneo con l’infezione, possa peggiorare il quadro clinico.
A questo punto sarebbe importante verificare una eventuale associazione con i livelli di grasso viscerale a livello addominale che notoriamente sono più spesso elevati nel sesso maschile.
In questo caso il grasso viscerale, oltre a produrre citochine infiammatorie che quindi creano già uno stato di pre-infiammazione che non è altro che la infiammazione silente cronica di cui noi esperti di Medicina Funzionale parliamo da sempre ritenendola alla base dello sviluppo di praticamente quasi tutte le malattie croniche di tipo degenerativo ma che in questo caso costituisce un fattore predisponente alla tempesta citochimica di una risposta infiammatoria acuta che non riesce ad avere la meglio sul virus e che si traduce con un danno tissutale.
Inoltre il grasso viscerale produce, a causa della sua alta concentrazione di aromatasi, più estrogeni che disregolano il sistema immunitario predisponendolo ad una risposta eccessiva di tipo autoimmunitario che, sommandosi alla tempesta citochinica, è alla base della polmonite interstiziale.
Questa mia teoria è in parte supportata dal fatto che stanno appunto sperimentando con discreto successo questo farmaco per l’artrite reumatoide che è appunto una malattia autoimmune insieme a farmaci antiinfiammatori (cortisone).
L’INFIAMMAZIONE
Non vorrei essermi spinto oltre le mie competenze e avere esagerato in questa mia versione della risposta immunitaria ed essere quindi bacchettato, a ragione, da un immunologo, ma su una cosa dobbiamo essere tutti d’accordo: l’uomo ha prognosi più severe perché si infiamma di più e quindi è lì che dobbiamo intervenire: sull’infiammazione.
Riepilogando e semplificando il discorso un po’ complesso direi che le donne sono comunque più protette perché gli estrogeni anche se aumentano il rischio di infezione virale hanno un effetto, nella donna, antinfiammatorio e l’infiammazione mi pare che abbiamo capito essere il problema principale, cioè la donna si infetta forse più facilmente ma tendenzialmente in maniera asintomatica o paucisintomatica e più difficilmente questa infezione ha un esito infausto.
Nell’uomo la funzione antiinfiammatoria è esercitata dal testosterone che, con l’invecchiamento e il sovrappeso soprattutto a livello viscerale, viene trasformato in estrogeni diminuendo così di livello e favorendo l’infezione e l’aumento dell’infiammazione.
E allora cosa dobbiamo fare?
Direi che ci sono buone ragioni per toglierci di dosso questa pancia, se ce l’abbiamo, o evitare assolutamente di farcela venire.
Il problema è serio perché credo, ma non ci sono statistiche in merito perché viene considerato il peso corporeo (BMI) e meno la circonferenza vita, che circa l’80% degli uomini over 50 abbia la pancia.
Anche individui normopeso normalmente hanno comunque la “pancia”.
Questo ormai viene considerato la normalità anche se ci sono evidenze scientifiche che correlano ciò all’aumentato rischio cardiovascolare.
La pancia, ribadisco, non è solo un problema estetico ma è indicatore di un dismetabolismo, in maniera specifica la sindrome metabolica collegata ad insulino-resistenza ed ad un aumento del grasso viscerale che diventa un tessuto adiposo infiltrato di macrofagi e che produce citochine di tipo infiammatorio che predispongono alle malattie cardiovascolari.
E’ anche vero che il sesso maschile è più frequentemente associato a fumo, alcol, ipertensione che sono tutti fattori pro-infiammatori e predisponenti alle malattie cardiovascolari.
Di fatto le malattie cardiovascolari sono la più grande “pandemia” del nostro secolo essendo al primo posto per causa di mortalità. Solo che le morti sono spalmate nell’arco degli anni e non concentrate in un unico momento perché provocate dall’effetto “trigger” di un virus altamente contagioso.
I TESTICOLI “ROCCAFORTE” DEL SARS-COV2?
Per dovere di cronaca riporto una notizia rilanciata dal Los Angeles Time che riferisce che secondo alcuni ricercatori USA e Indiani, del Montefiore Health System e dall’Albert Einstein College of Medicine, in collaborazione con l’Ospedale di Malattie Infettive Kasturba di Mumbai in India, le ghiandole sessuali maschili costituirebbero una specie di rifugio in cui il virus diventa meno aggredibile da parte del sistema immunitario.
Le ovaie a differenza dei testicoli non presentano la proteina ACE2, il recettore a cui Sars-Cov-2 si lega per invadere le cellule umane e questo potrebbe spiegare la maggior difficoltà da parte dell’uomo di liberarsi da questo virus.
Al momento questa teoria è tutta da confermare e ha diviso gli specialisti.
Alcuni , come la professoressa Kathryn Sandberg della Georgetown University, hanno detto che effettivamente i testicoli potrebbero avere un ruolo, viceversa il prof. Carlo Foresta, ordinario di Endocrinologia e a capo del gruppo di studio dell’unità di Andrologia e Medicina della Riproduzione dell’Azienda Università di Padova, contesta quanto affermato dallo studio condotto negli USA in quanto, dalle “evidenze ad oggi disponibili”, non si può imputare ai testicoli il fatto che gli uomini vengano colpiti più delle donne dal Coronavirus.
Sostanzialmente il dottor Foresta evidenzia che al momento non è dimostrata la capacità di SARS-CoV-2 di spostarsi nel sangue fino ad arrivare ai testicoli e di sicuro SARS-CoV-2 non circola liberamente per il corpo umano, oltre al fatto che non sono state trovate inoltre tracce di SARS-CoV-2 nel liquido seminale.
Rivista “L’ALTRA MEDICINA” – Giugno 2020
