MELATONINA E DIABETE DI TIPO 2

La melatonina è un ormone prodotto durante la notte dalla ghiandola pineale o epifisi, situata nella parte posteriore del cervello.

Dal punto di vista chimico deriva da un amminoacido precursore, il triptofano, che viene successivamente trasformato in serotonina, che a sua volta in assenza di luce è convertita in melatonina.

La principale funzione biologica della melatonina è quella di scandire i ritmi dell’orologio biologico ed è in grado di fungere come direttore d’orchestra di tutti i più importanti ormoni dell’organismo.

La melatonina è secreta di notte in risposta all’alternanza luce-buio e i suoi livelli sono 10 volte più alti che durante il giorno con un picco intorno alle 2 del mattino: si potrebbe affermare, quindi, che la produzione di questo ormone, stimolata dal buio, rappresenti un segnale per il nostro corpo che è tempo di dormire. Durante il giorno c’è comunque una produzione minima di melatonina a livello intestinale, dove assolve a uno scopo antinfiammatorio locale.

L’azione della melatonina, però, non si limita a indurre il sonno ma agisce anche ad altri livelli.

È uno dei più potenti antiossidanti del nostro organismo, contrastando i radicali liberi che sono quelle sostanze chimiche che causano danni a livello del DNA, delle membrane cellulari, delle membrane mitocondriali, delle proteine del corpo, danni che sono alla base di molteplici malattie legate all’invecchiamento, inclusi l’aterosclerosi, il cancro, fino alle rughe della pelle e alla perdita di capelli.

Un’altra importante azione della melatonina è quella di potenziare il sistema immunitario sia stimolando il timo a produrre un maggior numero di linfociti Th1 citotossici nei confronti dei microbi, sia limitando la produzione di cortisolo, l’ormone dello stress dotato di potere immunosoppressivo.

In caso di infezione da Sars cov 2 (Covid-19), si è visto che questo virus è in grado di bloccare sia la melatonina endogena periferica che quella centrale, e quindi le loro azioni immuno-modulanti ed antinfiammatorie, da cui l’utilizzo di dosi terapeutiche in prevenzione e in integrazione ad altre terapie nell’infezione propriamente detta è utilissima.

Possiede inoltre un’azione antinfiammatoria stimolando la produzione di interleuchina 2.

È stato dimostrato che la melatonina possiede effetti antinfiammatori anche tramite altre azioni riducendo la distruzione dei tessuti durante le reazioni infiammatorie in diversi modi e rivelandosi così fondamentali nel limitare la tempesta citochinica e il danno endoteliale delle pareti vascolari alla base della cosiddetta CID (coagulazione intravasale disseminata) che si è rivelata essere l’evento più mortale nel caso di infezione COVID-19. In vitro, inibisce la replicazione virale di alcuni virus.

La sua somministrazione in caso di HIV aumenta i linfociti T e produce effetti positivi anche in caso di herpes zoster, herpes simplex e citomegalovirus.

Negli animali è già stato dimostrato come l’ingestione di melatonina abbia un effetto protettivo nei confronti del diabete; nell’uomo alcuni studi trasversali in esseri umani hanno collegato bassi livelli di melatonina plasmatica alla sindrome metabolica e al diabete.

Un’analisi retrospettiva condotta sui partecipanti al NHS (Nurses Health Study), pubblicato su JAMA, ha confermato questi risultati mostrando che bassi livelli di melatonina di notte possono più che raddoppiare il rischio di diabete rispetto a livelli elevati.

Per questo studio, i ricercatori hanno identificato 370 donne della stessa età ed etnia che avevano sviluppato il diabete di tipo 2, e 370 altre donne della stessa coorte sane. Tra i partecipanti, i diabetici avevano bassi livelli di melatonina durante la notte rispetto al gruppo sano. Secondo loro, basse percentuali di melatonina durante la notte sono associate a un rischio di diabete moltiplicato di 2,17 rispetto a livelli elevati. Inoltre, la sensibilità all’insulina era maggiore tra le donne con livelli più alti di melatonina.

Gli autori ritengono che “anche se gli effetti della melatonina endogena sul metabolismo del glucosio negli esseri umani non sono ancora ben conosciuti, i dati sugli animali e gli studi genetici umani suggeriscono che una secrezione bassa di melatonina, o una segnalazione cellulare ridotta, possono influenzare la sensibilità all’insulina e promuovere il diabete di tipo 2”.

Già si sapeva come un sonno alterato avesse effetti negativi nel campo cardiovascolare (ipertensione, scompenso cardiaco), e ora questo sembra essere confermato anche nel diabete.

Però non sempre le cose funzionano nella stessa maniera, soprattutto se ci si mette di mezzo la genetica. Uno studio mette in evidenza come il profilo genetico di una persona possa influenzare la sua capacità di tollerare il glucosio quando assume la melatonina, aumentando il rischio di diabete.

I risultati, pubblicati su Metabolism, suggeriscono che l’assunzione di melatonina vicino ai pasti può mettere le persone con la variante genetica Mtnr1b più a rischio di diabete.

Studiando le cellule pancreatiche di donatori d’organo, era stato dimostrato che i portatori di questa variante ‘a rischio’ del gene MTNR1B presentano elevati livelli dell’mRNA corrispondente all’interno delle insule. Inoltre, somministrando melatonina alle beta cellule di ratto che iper-esprimono questo recettore, si riduce la secrezione di insulina indotta da glucosio.

Insomma, una up-regulation del recettore MTNR1B nei portatori dell’allele a rischio, si associa ad una ridotta secrezione di insulina, che potrebbe dunque contribuire ad aumentare la glicemia.  Da tenere in considerazione che il 50% della popolazione europea è portatrice di una variante del gene MTNR1B, che produce il recettore della melatonina.

In uno studio sono stati reclutati 17 soggetti sani, membri di una squadra di rugby femminile dell’Università di Murcia.

Ciascuna partecipante ha assunto un integratore a base di melatonina o placebo alle 9 del mattino e alla stessa ora della sera, seguite da un a bevanda altamente concentrata di glucosio utilizzato già in clinica per il test di tolleranza al glucosio per via orale.

Prima della bevanda e ogni 30 minuti dopo, per un totale di 2 ore, sono stati prelevati dei campioni di sangue per misurare la glicemia.

Dei 17 partecipanti, 11 sono risultati portatori della variante del gene MNTR1B, quindi a rischio diabete di tipo 2.

I portatori della variante del gene MTNR1B avevano un controllo della glicemia 6 volte peggiore al mattino rispetto ai soggetti non portatori della variante.

Al contrario, gli esami del sangue fatti alla sera non mostravano differenze nel controllo della glicemia tra tutti i partecipanti allo studio.

Inoltre una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica Diabetes Care da un gruppo di lavoro del Massachusetts General Hospital, del Brigham and Women’s Hospital e della Università spagnola di Murcia ha dimostrato che cenare ( simulazione di cena con somministrazione di glucosio) subito prima di andare a dormire la sera, quando i livelli di melatonina si alzano, disturba il controllo della glicemia, specialmente nelle persone che hanno appunto la variante genetica del recettore della melatonina  Mtnr1b, che è stato collegato a un rischio elevato di diabete di tipo 2.

Allo studio hanno partecipato 845 persone sane, di cui il 40% eterozigoti ed il 10% omozigoti per la variante genetica “MTNR1B-G” (rs10830963). Simulando le condizioni di cena “anticipata” e “tardiva” (rispettivamente, 4h e 1h prima di coricarsi), gli autori hanno dimostrato che il consumo tardivo dei pasti si associa ad aumento (3.5 volte) di melatonina, aumento (8.3%) di glicemia e riduzione (6.7%) della produzione di insulina.

Questi effetti erano più evidenti nei portatori della variante “MTNR1B-G”, e soprattutto negli omozigoti. Infine, gli autori hanno dimostrato come le differenze nel controllo glicemico osservate tra le due condizioni fossero principalmente dovute a difetti della funzione β-cellulare, suggerendo, quindi, che la melatonina altera l’omeostasi del glucosio inibendo la secrezione insulinica.

I ricercatori concludono che i risultati suggeriscono che quando i soggetti assumono la melatonina, la variante genetica MTNR1B di peggiora la tolleranza al glucosio nei portatori rispetto ai non portatori, anche in persone che non sono obese e non diabetiche e che, quindi, può essere importante considerare la genetica quando si parla di tempi del consumo di cibo e di somministrazione di melatonina.

Gli autori osservano che per la popolazione generale può essere consigliabile astenersi dal mangiare per almeno un paio d’ore prima di coricarsi.

In uno studio eseguito su donne ad alto rischio di diabete gestazionale, solo quelle che non erano portatrici del recettore MTNR1B hanno beneficiato dell’intervento sullo stile di vita sul rischio di diabete.

Questi risultati indicano che alcune varianti genetiche di rischio sono in grado di modificare anche l’efficacia degli interventi sullo di stile di vita.

Questo interessante studio, benché condotto su una casistica piuttosto limitata in termini numerici, i cui risultati andranno quindi certamente verificati e replicati in casistiche più ampie, evidenzia che le varianti genetiche, oltre a conferire o meno di per sé un determinato rischio di patologia, sono in grado di interagire con altri fattori, anche non genetici, modificando significativamente la risposta individuale ad uno specifico trattamento, sia esso effettuato sullo stile di vita (come nel caso del presente studio) o invece di tipo farmacologico (come nel caso di altri studi).

La conoscenza di queste specifiche varianti genetiche, così come il loro possibile effetto di interazione con fattori genetici e non, potrà quindi rappresentare un valido aiuto per i clinici nell’individuazione precisa e precoce di quei soli soggetti sui quali sarà possibile intervenire con successo nell’attuare specifiche misure di prevenzione del diabete mellito.

Questo consentirà di tradurre nella pratica clinica quella “medicina di precisione” di cui sempre più spesso si parla e della quale c’è realmente una grande necessità nell’affrontare una malattia come il diabete.

Questi studi molto interessanti possono però portare a delle conclusioni sbagliate, come quella, secondo me, che la melatonina possa favorire il diabete, se non interpretati nella maniera corretta.

Proverò io stesso a questo punto a dare una mia interpretazione anche perché a prima vista emergono delle contraddizioni.

La contraddizione più evidente è quella del secondo studio citato che aveva evidenziato che basse percentuali di melatonina durante la notte erano associate a un rischio di diabete moltiplicato di 2,17 rispetto a livelli elevati (inoltre, la sensibilità all’insulina era maggiore tra le donne con livelli più alti di melatonina) con gli studi successivi che invece evidenziavano un peggior controllo glicemico nei soggetti con variante genetica di MTNR1B  che consumavano una cena tardiva a ridosso della maggior produzione di melatonina serale ritenendo così i livelli più alti di melatonina associati a maggior rischio di diabete.

A mio parere la prima contraddizione si spiega con il fatto che le differenze nella tolleranza al glucosio sono attribuibili principalmente a una ridotta secrezione di insulina e funzionalità delle cellule beta nelle ore tarde, specialmente nei portatori dell’allele di rischio” e che la melatonina sia più alta in quanto, comunque, la stimolazione tardiva dell’insulina data dal pasto favorisce il passaggio del triptofano diminuendo la competizione con gli altri aminoacidi neutri  a livello della barriera ematoencefalica, favorendo così produzione di melatonina di cui è l’aminoacido precursore.

Quindi non è tanto la melatonina il problema ma la cena tardi in un soggetto che ha una variante genetica che già lo predispone alla insulino-resistenza.

La seconda cosa strana è che nel primo studio, quello con le giocatrici di rugby, il controllo glicemico era peggiore negli individui che avevano assunto la melatonina e il glucosio al mattino quando si sa che la sensibilità insulinica è maggiore al mattino, ma anche in questo caso la peggior risposta glicemica era presente solo negli individui portatori della variante genetica e non dalla assunzione di melatonina che apparentemente non ha creato problemi negli individui senza variante.

E come mai in questo caso l’assunzione serale dell’infusione di glucosio non creava differenze nella risposta glicemica. Forse perché le 9 di sera non corrispondeva ancora ad ora tarda e la sensibilità insulinica non era ancora particolarmente ridotta o forse perché l’assunzione di melatonina contestualmente, al suo orario fisiologico, ha in realtà migliorato la risposta glicemica.

A questo punto bisogna chiedersi se è veramente la melatonina che causa il problema o se mai la cena tardi o lo scorretto timing di assunzione della melatonina o la eventuale resistenza/carenza insulinica presente nei portatori della variazione genetica.

Come vedete questi studi sono molto interessanti e senz’altro devono far prendere in considerazione l’importanza dei test genetici per personalizzare l’intervento nutrizionale e integrativo.

Tirando le somme mi sembra di evincere che la conclusione più importante sia alla fine l’opportunità di non consumare dei pasti particolarmente ricchi di carboidrati ad alto indice glicemico poco prima di coricarsi alla sera.

Quindi attenzione a demonizzare la melatonina che, a mio parere, rappresenta un valido aiuto anche nella gestione del metabolismo glucidico, a parte specifiche problematiche genetiche, ma anche in questo caso, a mio parere, è da vedere perché sappiamo ormai come l’epigenetica possa influenzare la genetica, e vediamo di porre più attenzione agli stili di vita, all’alimentazione, allo stress e personalizziamo questi interventi avvalendoci anche dei test genetici.

Fonti:

• Effects of melatonin supplementation on diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials Delpino FM, Figueiredo LM, Nunes BP.Clin Nutr. 2021 June 18 doi.org/10.1016/j.clnu.2021.06.007
• McMullan CJ, Schernhammer ES, Rimm EB, Hu FB, Forman JP. Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes. JAMA. 2013 Apr 3;309(13):1388-96.
• Garaulet M, Lopez-Minguez J, Dashti HS, et. al. Interplay of Dinner Timing and MTNR1B Type 2 Diabetes Risk Variant on Glucose Tolerance and Insulin Secretion: A Randomized Crossover Trial. Diabetes Care. 2022 Mar 1;45(3):512-519. 10.2337/dc21-1314
• Grotenfelt NE, Wasenius NS, Rönö K, Laivuori H, Stach-Lempinen B, Orho-Melander M, Schulz CA, Kautiainen H, Koivusalo SB, Eriksson JG. Interaction between rs10830963 polymorphism in MTNR1B and lifestyle intervention on occurrence of gestational diabetes. Diabetologia. 2016 May 21. [Epub ahead of print] PMID: 27209463